La cada vez más frecuente resistencia bacteriana a los antibióticos es alarmante. Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein de la Universidad Yeshiva creen que pueden haber encontrado una solución a esta batalla aparentemente perdida. El Profesor Vern L. Schramm y su equipo han desarrollado compuestos antibióticos que no llevan a una resistencia bacteriana con el paso del tiempo. Los antibióticos administrados funcionan extremadamente bien al principio, acabando más del 99,9% de los microbios que tiene como objetivo. No obstante, los microbios tienen una alta tasa de mutación y debido a que los antibióticos están inicialmente diseñados para un objetivo específico único, son incapaces de acabar con dl 100% de los microbios durante una infección. Los microbios supervivientes que han tenido éxito al evitar los antibióticos continúan replicándose y dispersándose, llevando a una nueva cepa resistente a antibióticos con el tiempo.
El Dr. Schramm y Ruth Merns, autores del estudio, lanzaron la teoría de que los antibióticos no tienen necesariamente que matar el microbio en sí, sino que en lugar de esto, deben interrumpir la infección. En otras palabras, si el microbio sobrevive pero no se replica, la resistencia a los antibióticos no tendrá lugar. En el estudio de Nature of Chemical Biology, se usaron los microbios de prueba Vibrio cholerae, que causan el cólera, y la cepa 0157:H7 de E. coli, los conocidos contaminantes de la comida que son responsables de aproximadamente 110 000 enfermedades cada año en los Estados Unidos. El objetivo de la investigación era interrumpir la capacidad de infecciosa microbiana para comunicarse entre sí.
El proceso mediante el que se comunican las bacterias se conoce como “detección de quórum”. En la detección de quórum, las moléculas de señal conocidas como “autoinductores“ son detectadas entre las bacterias. Estos autoinductores regulan la expresión de los genes bacterianos, incluyendo los genes asociados con la virulencia. Estudios anteriores han demostrado que las cepas bacterianas con defectos en la detección de quórum son menos infecciosas.
La enzima bacteriana “MTAN” está directamente implicada en la sintetización de autoinductores y es crucial para catalizar la detección de quórum. El objetivo del equipo era inhibir MTAN diseñando un sustrato al cual la enzima se uniese de forma preferente en lugar de al sustrato humano.
Para diseñar un análogo del sustrato natural de MTAN, el laboratorio Schramm obtuvo una imagen de la estructura de la enzima durante su breve periodo de transición (una décima de billonésima de segundo) en el cual la enzima convierte su sustrato a un compuesto químico distinto.
Con el conocimiento de la estructura transicional de la enzima, el Dr. Schramm y sus colegas construyeron y probaron tres análogos de estados de transición de MTAN. Los tres compuestos desarrollados tuvieron un gran éxito al interrumpir la detección de quórum tanto en V. cholerae como en E. coli 0157:H7. No sólo MTAN se unía preferentemente a los análogos de Schramm, sino que de hecho, los análogos inhibieron permanentemente a la enzima de iniciar la detección de quórum.
Para probar si los microbios desarrollarían resistencia con el tiempo, los investigadores probaron los análogos en 26 generaciones sucesivas de ambas especies bacterianas. Las 26 generaciones fueron igualmente sensibles al antibiótico que la primera generación.
“En nuestro laboratorio, llamamos a estos agentes los antibióticos eternos”, dijo el Dr. Schramm.
El Dr. Schramm también apunta que muchos patógenos bacterianos agresivos expresan MTAN y por tanto probablemente serían susceptibles de inhibirse mediante los análogos, incluyendo a: S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, N. meningitides, y Staphylococcus aureus.
Hasta la fecha, el equipo de investigación de Schramm ha desarrollado más de 20 inhibidores altamente efectivos de MTAN, y se espera que todoso sean seguros para el uso humano dado que MTAN es una enzima bacteriana y su bloqueo no tendrían efectos sobre el metabolismo humano.
El estudio, “Transition State Analogs of 5′-Methylthioadenosine Nucleosidase Disrupt Quorum Sensing” se publicó en la edición on-line del 8 de marzo de 2009 de la revista Nature Chemical Biology.
El Dr. Schramm y Ruth Merns, autores del estudio, lanzaron la teoría de que los antibióticos no tienen necesariamente que matar el microbio en sí, sino que en lugar de esto, deben interrumpir la infección. En otras palabras, si el microbio sobrevive pero no se replica, la resistencia a los antibióticos no tendrá lugar. En el estudio de Nature of Chemical Biology, se usaron los microbios de prueba Vibrio cholerae, que causan el cólera, y la cepa 0157:H7 de E. coli, los conocidos contaminantes de la comida que son responsables de aproximadamente 110 000 enfermedades cada año en los Estados Unidos. El objetivo de la investigación era interrumpir la capacidad de infecciosa microbiana para comunicarse entre sí.
El proceso mediante el que se comunican las bacterias se conoce como “detección de quórum”. En la detección de quórum, las moléculas de señal conocidas como “autoinductores“ son detectadas entre las bacterias. Estos autoinductores regulan la expresión de los genes bacterianos, incluyendo los genes asociados con la virulencia. Estudios anteriores han demostrado que las cepas bacterianas con defectos en la detección de quórum son menos infecciosas.
La enzima bacteriana “MTAN” está directamente implicada en la sintetización de autoinductores y es crucial para catalizar la detección de quórum. El objetivo del equipo era inhibir MTAN diseñando un sustrato al cual la enzima se uniese de forma preferente en lugar de al sustrato humano.
Para diseñar un análogo del sustrato natural de MTAN, el laboratorio Schramm obtuvo una imagen de la estructura de la enzima durante su breve periodo de transición (una décima de billonésima de segundo) en el cual la enzima convierte su sustrato a un compuesto químico distinto.
Con el conocimiento de la estructura transicional de la enzima, el Dr. Schramm y sus colegas construyeron y probaron tres análogos de estados de transición de MTAN. Los tres compuestos desarrollados tuvieron un gran éxito al interrumpir la detección de quórum tanto en V. cholerae como en E. coli 0157:H7. No sólo MTAN se unía preferentemente a los análogos de Schramm, sino que de hecho, los análogos inhibieron permanentemente a la enzima de iniciar la detección de quórum.
Para probar si los microbios desarrollarían resistencia con el tiempo, los investigadores probaron los análogos en 26 generaciones sucesivas de ambas especies bacterianas. Las 26 generaciones fueron igualmente sensibles al antibiótico que la primera generación.
“En nuestro laboratorio, llamamos a estos agentes los antibióticos eternos”, dijo el Dr. Schramm.
El Dr. Schramm también apunta que muchos patógenos bacterianos agresivos expresan MTAN y por tanto probablemente serían susceptibles de inhibirse mediante los análogos, incluyendo a: S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, N. meningitides, y Staphylococcus aureus.
Hasta la fecha, el equipo de investigación de Schramm ha desarrollado más de 20 inhibidores altamente efectivos de MTAN, y se espera que todoso sean seguros para el uso humano dado que MTAN es una enzima bacteriana y su bloqueo no tendrían efectos sobre el metabolismo humano.
El estudio, “Transition State Analogs of 5′-Methylthioadenosine Nucleosidase Disrupt Quorum Sensing” se publicó en la edición on-line del 8 de marzo de 2009 de la revista Nature Chemical Biology.
RSS Feed